La Vall d'Hebron aconsegueix que una proteïna mati les cèl·lules tumorals

Investigadors del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO) han aconseguit que la miniproteïna Omomyc mati la proteïna Myc, que es troba al nucli de les cèl·lules i afavoreix el creixement dels tumors de molts tipus de càncer. Els experiments amb ratolins han tingut un èxit superior a l'esperat i ara la proteïna es produeix a nivell industrial per començar els assajos clínics en humans a principis del 2020. Fins ara no hi havia cap fàrmac contra aquesta proteïna, només es podia fer amb teràpia genètica, i ara han pogut demostrar que atacar el Myc permet matar els tumors completament. La miniproteïna Omomyc entra a les cèl·lules, arriba fins el nucli, mata el Myc i causa la mort de les cèl·lules tumorals.

L'equip liderat per la doctora Laura Soucek, investigadora principal del Grup de Modelització de Teràpies Anti-Tumorals en Ratolí del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), professora ICREA i cofundadora i directora executiva de Peptomyc SL, ha aconseguit una nova troballa per atacar Myc, clau en el desenvolupament de la majoria de tumors. Soucek explica a l'ACN que durant molt de temps el nucli de les cèl·lules es considerava un «compartiment impenetrable» pels fàrmacs estàndard. Aquesta miniproteïna creada pel seu equip «sap entrar» a les cèl·lules i també al seu nucli, on troba la diana. «És un èxit que no esperàvem, perquè aquesta miniproteïna sap on anar exactament per actuar com un fàrmac antitumoral», explica il·lusionada.

Des que la doctora Soucek va començar a desenvolupar l’ambiciosa idea d’inhibir Myc, fa gairebé 20 anys, s’han anat superant diferents fites. Primer, va aconseguir dissenyar Omomyc, una forma dominant-negativa de Myc que, en format de transgèn, inhibia eficaçment aquesta proteïna sense generar efectes adversos severs ni irreversibles. Seguidament, en vista que els resultats van ser tan positius per l’alta tolerabilitat i activitat antitumoral d’Omomyc, calia convertir-lo en un fàrmac administrable. Omomyc havia de ser produït per demostrar la seguretat i l’eficàcia de la seva administració sistèmica.

En un estudi nou publicat aquest dimecres a la revista 'Science Translational Medicine', la primera autora del qual és la doctora Marie-Eve Beaulieu, anteriorment investigadora postdoctoral al grup de la doctora Soucek i ara cofundadora i directora científica de Peptomyc SL, demostra que Omomyc pot arribar a utilitzar-se com una teràpia anti-Myc contra el càncer de pulmó no microcític (NSCLC, de les sigles en anglès), el subtipus més agressiu i mortal en dones i homes.

En aquest estudi, la doctora Soucek i el seu equip revelen, per primera vegada, que Omomyc pot ser produït com a miniproteïna. De fet, demostren que la seva administració com a fàrmac antitumoral és una forma alternativa a l’ús com a transgèn fet servir fins ara, ja que és tolerable i eficaç en models de ratolí de càncer de pulmó no microcític. Aquesta nova estratègia terapèutica fa avançar Omomyc en el seu desenvolupament cap a assajos clínics.

En aquesta publicació, inicialment les investigadores exposen que l’administració d’Omomyc per via intranasal es tolera bé i que el fàrmac redueix el grau tumoral i en bloqueja el creixement. Seguidament, demostren que el fàrmac també pot ser administrat per via sanguínia. La via intranasal serveix per arribar als pulmons directament, mentre que la intravenosa serveix per arribar a la resta d'òrgans, cosa molt important perquè el càncer de pulmó és molt metastàsic. «En aquest estudi demostrem que Omomyc pot ser administrat per via intravenosa sense produir efectes secundaris en el ratolí i impedint el creixement tumoral, fet que ens permet estendre aquesta nova teràpia al tractament d’altres tipus de càncer i les seves metàstasis en diferents òrgans», apunta la doctora Laura Soucek, darrera autora del treball. De fet, han comprovat que la miniproteïna es dirigeix sobretot als teixits tumorals, no pas als sans.

Myc, clau per al càncer

La importància del Myc en el desenvolupament del càncer és coneguda des de fa molt de temps. Myc és un factor de transcripció implicat en múltiples processos biològics essencials per al desenvolupament del càncer: intervé en la proliferació i divisió cel·lular, en el metabolisme i, fins i tot, en la regulació de la resposta immunitària. Tot això converteix Myc en un pilar fonamental per al desenvolupament de la malaltia.

Així doncs, la inhibició de Myc té el potencial d’atacar les cèl·lules cancerígenes a través de diferents mecanismes. Primer, bloqueja la proliferació cel·lular i limita el creixement tumoral. Segon, impedeix la seva actuació en el metabolisme de la glucosa, lípids i formació de noves estructures de la cèl·lula, i afecta el creixement i la supervivència cel·lular. I, finalment, facilita que les cèl·lules tumorals siguin detectades i atacades pel sistema immunitari. Tot i així, no hi ha cap inhibidor de Myc disponible per al tractament del càncer en la pràctica clínica.

Hi ha múltiples raons per les quals Myc ha estat intocable fins ara, entre d’altres, la seva localització dins del nucli cel·lular i la necessitat d’inhibir els tres membres de la família Myc (c-, N-, L-Myc) sense afectar altres proteïnes. Tal com demostren les autores, la miniproteïna Omomyc és capaç de penetrar al nucli cel·lular i inhibir específicament els gens Myc. El fet que sigui de mida més grossa, en comparació amb els pèptids terapèutics actuals i els inhibidors de molècules petites, fa que la seva activitat sigui extremament específica per a la seva diana i conservi la capacitat de penetrar al nucli de les cèl·lules.

«Els beneficis d’inhibir Myc eren coneguts, però faltava l’eina precisa. Ara nosaltres hem demostrat que Omomyc, en la nova forma de miniproteïna, té prou capacitat per penetrar fins al nucli i inhibir Myc per bloquejar la progressió del tumor», explica la doctora Marie-Eve Beaulieu.

«La nostra estratègia és completament diferent als intents anteriors per inhibir Myc. La miniproteïna d’Omomyc és prou gran per plegar-se adequadament i adaptar-se a l’estructura desordenada de Myc, fet que confereix una alta especificitat a la inhibició», afegeix Soucek.

D’aquesta manera, Omomyc emergeix com el primer inhibidor de Myc que impedeix el creixement tumoral de forma segura sense generar efectes adversos severs o irreversibles.

Obstacles i avantatges

Un dels grans obstacles amb què s’ha trobat Soucek al llarg del desenvolupament d’Omomyc ha estat la superació de l’escepticisme que ha imperat en la comunitat científica davant el què es consideraven reptes impossibles de superar. Una a una s’han superat les diferents etapes de desenvolupament del medicament, demostrant-ne la seva viabilitat i apropant-se cada vegada més l’aplicació a la pràctica clínica. Després de demostrar que la inhibició de Myc amb el transgèn d’Omomyc tenia un gran potencial antitumoral, el gran repte ha estat demostrar que una miniproteïna tan grossa, de 90 aminoàcids, es pot administrar de forma segura in vivo, arriba al tumor, penetra en les cèl·lules i entra dins del nucli cel·lular per inhibir Myc. Per això, aquest estudi suposa un gran avenç en el desenvolupament d’Omomyc com a fàrmac anti-tumoral.

L’estudi també combina l’administració d’Omomyc amb paclitaxel (teràpia estàndard en el tractament del càncer de pulmó), sense efectes secundaris afegits ni interaccions farmacològiques, amb un bloqueig més elevat del creixement tumoral respecte de les dues teràpies individuals i prolongant la supervivència dels ratolins. La sinergia d’Omomyc amb els tractaments estàndard actuals augmenta les possibilitats de la seva aplicació terapèutica i el seu desenvolupament farmacològic. «És extraordinari, estem molt il·lusionats», explica Soucek, i afegeix que el nou fàrmac «és completament segur per a tractaments a llarg termini i es pot combinar amb altres fàrmacs perquè no afegeix cap toxicitat als altres fàrmacs; això permet combinar-ho amb fàrmacs estàndards que s'utilitzen ara, que són bastant tòxics pels pacients».

Però Omomyc no es limitaria a les combinacions amb aquestes teràpies. La doctora Soucek i el seu equip indiquen que el fàrmac té la capacitat de reclutar cèl·lules del sistema immunitari en el focus tumoral, fet que podria contribuir a l’activitat antitumoral d’aquesta nova teràpia. Aquest efecte sobre el sistema immunitari podria obrir noves línies d’investigació combinant aquest inhibidor de Myc amb la immunoteràpia, una estratègia terapèutica nova que està demostrant un gran potencial en diferents tumors.

«Després de validar l’eficàcia d’aquest nou fàrmac en el tractament de tumors de pulmó en models preclínics, ara estem escalant la producció i la purificació de la miniproteïna a nivell industrial per al tractament dels pacients reclutats en futurs estudis clínics», conclou la doctora Beaulieu. Si no hi ha cap contratemps, està previst que els estudis clínics comencin l’any 2020.

Aquest estudi ha estat possible gràcies a ajudes com la del Worldwide Cancer Research (WCR/AICR), una beca de consolidació de l’European Research Council (ERC), una beca FIS de l’Instituto de Salud Carlos III, la Fundació BBVA i la Fundació FERO, entre altres.