Un fàrmac reactiva el sistema d'alarma contra el càncer en tumors molt agressius

Investigadors del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO) han desenvolupat un fàrmac que reactiva el sistema d'alarma contra el càncer en alguns pacients amb tumors especialment agressius i que presenten alts nivells de la proteïna LIF. «Hem vist que aquesta proteïna es troba principalment en alguns tumors de cervell, d'ovari, de pàncrees i de pulmó, tot i que d'altres també la tenen. Aquesta proteïna és correlaciona amb tumors molt agressius i el fàrmac ens dona una mica més d'esperança per tractar aquests tumors en el futur», afirma el doctor Joan Seoane, responsable del programa de Recerca Translacional del VHIO i que ha dirigit el treball, publicat a la revista 'Nature Communications'. El nou fàrmac està sent provat en assaigs clínics amb pacients (fase I).

«Hem trobat una proteïna com a diana terapèutica, LIF, i el nostre fàrmac el que fa és bloquejar-la», afirma el doctor Seoane, investigador principal del Grup d'Expressió Gènica i Càncer del VHIO. La proteïna LIF desactiva l'alarma perquè no cridi el sistema immunitari contra el tumor. El fàrmac que han desenvolupat, MSC-1, és un anticòs dirigit contra LIF per bloquejar aquesta proteïna, reactivar l'alarma i promoure el reclutament del sistema immunitari contra el tumor. Les dues primeres signants de l'article que publica aquest dimarts 'Nature Communications' són Mónica Pascual-García i Ester Bonfill-Teixidor.

La proteïna LIF no s'expressa en tots els tumors i, per la seva manera de funcionar, es correlaciona amb els que són molt agressius. Els investigadors calculen que la presenten aproximadament un 50% dels glioblastomes, el tumor del sistema nerviós central més freqüent; un 60% dels càncers de pàncrees; un 15% dels de pulmó i un 30% dels d'ovari. Són aproximacions i serà ara en les següents fases de la recerca quan es podrà detallar la incidència d'aquesta proteïna.

Pacients amb altres tipus de tumors també la poden expressar de manera que podrien entrar en els assajos clínics. Es tracta d'un disseny d'assaig innovador anomenat 'basket', que consisteix en tractaments amb dianes terapèutiques comunes en diferents tipus de tumors. «En oncologia, hem canviat una mica el paradigma i ja no és tan important on es troba el tumor, sinó quin és el mecanisme molecular que es troba desregulat», assenyala el doctor Seoane. Aquest és el paradigma en què es mou la medicina de precisió o personalitzada.

La metàfora del lladre que bloqueja l'alarma

El doctor Seoane planteja una metàfora perquè s'entengui el mecanisme que el seu equip ha descrit al detall: «Imaginem-nos que estem a casa i entra un lladre, que és la cèl·lula tumoral. El primer que fa el lladre és desconnectar l'alarma perquè no vingui la policia. El sistema per desconnectar-la seria LIF. El que hem descobert és que si amb el fàrmac traiem aquest desbloqueig, l'alarma comença a sonar i crida les cèl·lules T, que serien la policia».

«El que estem fent és que tumors que no alerten el sistema immunitari i per tant poden créixer, l'acabin cridant», rebla el director de Recerca Translacional del VHIO. Els investigadors volen que s'entengui molt bé aquest mecanisme i amb la voluntat de divulgar-lo al màxim, fins i tot han creat un còmic que il·lustra la metàfora del lladre-cèl·lula tumoral i el bloqueig de l'alarma-proteïna LIF.

El càncer «segresta» un mecanisme crucial en la formació de l'embrió

Encara sobre el funcionament de LIF, el doctor Seoane puntualitza que el càncer no inventa una funció estranya, sinó que «segresta un mecanisme que ha estat dissenyat per a l'evolució dels mamífers durant milions d'anys», ja que la proteïna LIF és crucial en l'embriogènesi, és a dir, en la formació de l'embrió.

«Per néixer els mamífers necessitem que un ésser viu s'integri en un altre ésser viu. L'embrió, que té antígens del pare, s'ha d'integrar a l'úter. Com és que el sistema immunitari de la mare no el rebutja quan reconeix els antígens del pare? La proteïna LIF genera una immunosupressió [supressió de la resposta immunitària] local i protegeix l'embrió del sistema immunitari de la mare», assenyala. LIF també indueix la proliferació de cèl·lules mare embrionàries perquè el desenvolupament segueixi els seus passos.

Acció dual

De la mateixa manera que en l'embrió, LIF té una acció dual en el càncer. A part de desactivar el sistema d'alarma, LIF promou la proliferació de cèl·lules mare tumorals.

El nou fàrmac, a més de reactivar l'alarma del sistema immunitari, elimina les cèl·lules mare tumorals i d'aquesta manera es podria prevenir la metàstasi i les recaigudes. «Els tumors s'apropien del doble mecanisme i segreguen nivells aberrants de LIF per protegir-se de la resposta immunològica», conclou el doctor Seoane.

Esperança i prudència

El descobriment pot arribar a ser «molt important» per tractar alguns càncers, però els investigadors són prudents i adverteixen que «encara falten alguns anys» perquè el fàrmac arribi de forma generalitzada als pacients que se'n puguin beneficiar. Tot i això, aquest nou fàrmac obre una porta d'esperança que fa ser optimistes els investigadors, convençuts que «anem pel bon camí».

De moment, la potencialitat de LIF com a diana terapèutica ha superat amb èxit totes les fases preclíniques amb models animals i els investigadors han demostrat que el fàrmac desenvolupat no és tòxic. Ja està en marxa el primer assaig clínic fase I i hi ha pacients que s'estan tractant amb inhibidors de LIF al VHIO, al Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) ,a Nova York, i el Princess Margaret, a Toronto, dos dels centres de referència a nivell mundial.

Un altre dels passos que estan investigant és la combinació de l'inhibidor de LIF amb altres fàrmacs per promoure la regressió del tumor i la memòria immunològica. La combinació de fàrmacs sol ser més efectiva que la monoteràpia i pot generar una resposta antitumoral molt potent. La memòria immunològica és quan el sistema immunitari recorda el tumor i el reconeix si intenta reactivar-se.

Medicina translacional

El doctor Seoane es mostra molt orgullós de l'equip que ha treballat en l'article, precedit per una dècada d'investigacions. L'equip liderat per Seoane ha aconseguit passar d'una descoberta científica a l'assaig clínic, del laboratori al pacient. És l'anomenada recerca o medicina translacional. «El que volem és traslladar el coneixement científic el més ràpid possible al pacient», assenyala aquest investigador, que destaca que és una de les primeres vegades que un fàrmac s'ha desenvolupat a Barcelona. L'encarregada ha estat Mosaic Biomedicals, una spin-off del VHIO.

També valora que sigui un equip multicèntric, amb investigadors de l'Hospital Clínic que s'hi han sumat, i multidisciplinar, amb científics i especialistes mèdics com oncòlegs, cirurgians i patòlegs, i agraeix la col·laboració dels pacients. El treball ha estat finançat principalment per l'European Research Council; l'Associació Espanyola contra el Càncer (AECC); la fundació FERO i el programa CAIMI de la Fundació BBVA.