Descobreixen perquè les cèl·lules tumorals es fan resistents a la quimioteràpia en el càncer de còlon i recte

Investigadors del IMIM-Hospital de la Mar, amb la participació de Incliva i altres centres de recerca, han descobert el mecanisme pel qual les cèl·lules tumorals es fan resistents a la quimioteràpia en els càncers de còlon i recte. La recerca mostra que el oxaliplatino que s'administra en alguns casos de càncer de còlon s'acumula a les cèl·lules sanes provocant resistència al tractament i contribuint al fet que es torni a generar el tumor.

L'estudi, publicat en Nature Communications, destaca el protagonisme de les cèl·lules no tumorals i obre la porta a una estratègia d'oncologia de precisió basada en la diversitat de mecanismes de sensibilitat i una acció més personalitzada, segons ha informat el Incliva en un comunicat.

D'acord amb aquesta recerca, un dels tipus de quimioteràpia que serveix per a tractar el càncer de còlon i recte avançat, la basada en el platí, s'acumula en les cèl·lules sanes que envolten les cèl·lules canceroses i, com a conseqüència, pot fer disminuir la sensibilitat del càncer en el tractament.

Així ho demostra un estudi de l'Institut Hospital de la Mar de Recerques Mèdiques (IMIM-Hospital de la Mar), amb participació de l'Institut de Recerca Sanitària Incliva, el Institut Català d'Oncologia (ICO), el Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO), el Institut de Recerca Biomèdica (IRB) de Barcelona, la Universitat d'Oviedo i el CIBER del càncer (CIBERONC).

Un nombre elevat de pacients amb càncer reben tractaments basats en el platí. Però un bon nombre de tumors tenen la capacitat de generar resistència en aquest abordatge. Per a esbrinar els motius, aquest treball ha analitzat mostres de pacients amb càncer de còlon i recte avançat i han validat els resultats en models de ratolí.

Així han pogut veure com, en aquests tractaments, el platí s'acumula de forma «molt destacada» en les cèl·lules sanes que envolten al tumor, especialment en els fibroblastos, les cèl·lules que contribueixen a la creació de teixits. A més, aquesta acumulació es manté durant llargs períodes de temps, més de dos anys després de la finalització del tractament. Per a fer-ho, s'han utilitzat tècniques desenvolupades en el camp de la geologia aplicades a les mostres biològiques.

Els investigadors van poder comprovar com aquesta acumulació de platí en els fibroblastos generava l'activació de determinats gens, vinculats a una mala resposta al tractament amb quimioteràpia i a la progressió tumoral, entre ells, els relacionats amb la proteïna TGF-b, que estimula als mateixos fibroblastos i provoca que ajudin a les cèl·lules tumorals que han sobreviscut a la quimioteràpia a progressar de nou.

Això porta al doctor Alexandre Calon, responsable del Laboratori de Recerca traslacional en microambient tumoral del IMIM-Hospital de la Mar, i que lidera l'estudi, a apuntar que «l'activació dels fibroblastos pel oxaliplatino pot generar mecanismes de resistència a la mateixa quimioteràpia».

Actualment, no es disposa de marcadors predictius de resposta a la quimioteràpia en càncer de còlon i recte. En aquest sentit, aquest treball ha permès comprovar amb mostres d'una trentena de pacients, d'abans i de després de sotmetre's a quimioteràpia, que els nivells d'una altra proteïna, la periostina, són un indicador d'activitat de TGF-b en els fibroblastos i funcionen com un bon marcador de resposta a la quimioteràpia.

Així, aquesta resposta era dolenta en aquelles persones en les quals els nivells de periostina eren elevats abans de rebre les primeres dosis o en aquells que eren baixos, però es disparaven després del tractament. Així mateix, en models de ratolí es va certificar que en aquells en els quals es provocaven nivells més alts d'aquesta proteïna, el tractament contra el tumor perd efectivitat.

«Hem descobert un mecanisme de resistència al oxaliplatino i un marcador d'aquesta resistència en pacients amb càncer de còlon i recte», afirma la doctora Jenniffer Linares, primera autora de l'estudi. Un fet que demostra, segons Calon, que cal tenir en compte l'entorn del tumor a l'hora de desenvolupar els tractaments contra el càncer. «Les quimioteràpies s'avaluen en relació amb la seva efectivitat sobre les cèl·lules canceroses, no sobre les cèl·lules sanes que formen el microambient tumoral, que protegeix el tumor», ha apuntat.

Els investigadors treballen ara per a desenvolupar un nou tipus d'abordatge que permeti restaurar la capacitat de la quimioteràpia sobre les cèl·lules tumorals. Ho han fet en un nou estudi pendent de publicació que es basa en la combinació de la medicació amb un pèptid que evita que el platí s'acumuli en els fibroblastos.

En aquest sentit, el doctor Andrés Cervantes, director científic de l'Institut de Recerca Sanitària Incliva i investigador del CIBER del Càncer (CIBERONC), ha detallat que «l'estudi reforça el protagonisme que les cèl·lules no tumorals poden tenir en la resposta a la quimioteràpia» i que «aquests descobriments obren la porta a una estratègia d'oncologia de precisió que permeti reconèixer la diversitat dels mecanismes de sensibilitat i resistència als tractaments, actuant de manera diferent segons els mateixos i facilitant una acció més personalitzada».

Tal com diu Clara Montagut, cap de secció de tumors gastrointestinals de l'Hospital de la Mar i investigadora del CIBERONC, «aquest estudi és un pas important per a entendre per què el tractament de quimioteràpia no funciona igual en tots els pacients amb càncer, i poder prevenir o revertir la resistència a la quimioteràpia. És un pas rellevant també per a comprendre que el tractament del càncer ha de tenir en compte no sols les cèl·lules canceroses, sinó també a les cèl·lules sanes que emboliquen al tumor, l'anomenat microambient».

Segons ha recalcat, 2el següent pas crític serà desenvolupar estratègies farmacològiques que actuïn sobre la cèl·lula cancerosa i modulin el microambient a favor de l'eliminació del tumor». El treball ha comptat amb el suport de l'Institut de Salut Carles III i de l'Associació Espanyola Contra el Càncer (TuMICC project, Junior Clinician fellowship).