El Vall d'Hebrón consigue que una proteína mate las células tumorales

Investigadores del Vall d'Hebrón Instituto de Oncología (VHIO)han conseguido que laminiproteínaOmomycmate la proteínaMyc, que se encuentra en e núcleo de las células y favorece el crecimiento de los tumores de muchos tipos de cáncer. Los experimentos con ratones han tenido un éxito superior al esperado y ahora la proteína se produce a nivel industrial para empezar los ensayos clínicos en humanos a principios del 2020. Hasta ahora no había ningún fármaco contra esta proteína, solo se podía hacer con terapia genética, y ahora han podido demostrar que atacar elMycpermite matar los tumores completamente. LaminiproteínaOmomycentra a las células, llega hasta el núcleo, mata elMycy causa la muerte de las células tumorales.

El equipo liderado por la doctora LauraSoucek, investigadora principal del Grupo de Modelización de Terapias Anti-Tumorales en Ratón del Vall d'Hebrón Institut d'Oncologia (VHIO), profesoraICREAy cofundadora y directora ejecutiva dePeptomycSL, ha conseguido un nuevo hallazgo para atacarMyc, clave en el desarrollo de la mayoría de tumores.Soucekexplica a ACNque durante mucho de tiempo el núcleo de las células se consideraba un «compartimento impenetrable» para los fármacos estándares. Estaminiproteínacreada por su equipo «sabe entrar» en las células y también en su núcleo, donde encuentra la diana. «Es un éxito que no esperábamos, porque estaminiproteínasabe donde ir exactamente para actuar como un fármaco antitumoral», explica ilusionada.

Desde que la doctoraSoucekempezó a desarrollar la ambiciosa idea de inhibirMyc, hace casi 20 años, se han ido superando diferentes hitos. Primero, consiguió diseñarOmomyc, una forma dominante-negativa deMycque, en formato de transgén, inhibía eficazmente esta proteína sin generar efectos adversos severos ni irreversibles. Seguidamente, en vista que los resultados fueron tan positivos por el altatolerabilidad y actividad antitumoral deOmomyc, había que convertirlo en un fármaco administrable.Omomyctenía que ser producido para demostrar la seguridad y la eficacia de su administración sistémica.

En un estudio nuevo publicado este miércoles en la revista 'ScienceTranslationalMedicine', la primera autora del cual es la doctora Marie-EveBeaulieu, anteriormente investigadora postdoctoral en el grupo de la doctoraSouceky ahora cofundadora y directora científica dePeptomycSL, demuestra queOmomycpuede llegar a utilizarse como una terapia anti-Myccontra el cáncer de pulmón nomicrocítico (NSCLC, de las siglas en inglés), el subtipo más agresivo y mortal en mujeres y hombres.

En este estudio, la doctoraSouceky su equipo revelan, por primera vez, queOmomycpuede ser producido comominiproteína. De hecho, demuestran que su administración como fármaco antitumoral es una forma alternativa al uso como transgén usado hasta ahora, puesto que es tolerable y eficaz en modelos de ratón de cáncer de pulmón nomicrocítico. Esta nueva estrategia terapéutica hace avanzarOmomycen su desarrollo hacia ensayos clínicos.

En esta publicación, inicialmente las investigadoras exponen que la administración deOmomycpor víaintranasalse tolera bien y que el fármaco reduce el grado tumoral y bloquea el crecimiento. Seguidamente, demuestran que el fármaco también puede ser administrado por vía sanguínea. La víaintranasalsirve para llegar a los pulmones directamente, mientras que la intravenosa sirve para llegar al resto de órganos, cosa muy importante porque el cáncer de pulmón es muy metastásico. «En este estudio demuestramos queOmomycpuede ser administrado por vía intravenosa sin producir efectos secundarios en el ratón e impidiendo el crecimiento tumoral, hecho que nos permite extender esta nueva terapia al tratamiento otros tipos de cáncer y sus metástasis en diferentes órganos», apunta la doctora LauraSoucek, última autora del trabajo. De hecho, han comprobado que laminiproteïnase dirige sobre todo a los tejidos tumorales, no a los sanos.

Myc, clave para el cáncer

La importancia delMycen el desarrollo del cáncer es conocida desde hace mucho de tiempo.Myces un factor de transcripción implicado en múltiples procesos biológicos esenciales para el desarrollo del cáncer: interviene en la proliferación y división celular, en el metabolismo y, incluso, en la regulación de la respuesta inmunitaria. Todo esto convierteMycen un pilar fundamental para el desarrollo de la dolencia.

Así pues, la inhibición deMyctiene el potencial de atacar las células cancerígenas a través de diferentes mecanismos. Primero, bloquea la proliferación celular y limita el crecimiento tumoral. Segundo, impide su actuación en el metabolismo de la glucosa, lípidos y formación de nuevas estructuras de la célula, y afecta el crecimiento y la supervivencia celular. Y, finalmente, facilita que las células tumorales sean detectadas y atacadas por el sistema inmunitario. Aun así, no hay ningún inhibidor deMyc disponible para el tratamiento del cáncer en la práctica clínica.

Hay múltiples razones por las cualesMycha sido intocable hasta ahora, entre otros, su localización dentro del núcleo celular y la necesidad de inhibir los tres miembros de la familiaMyc(c-, N-, L-Myc) sin afectar otras proteínas. Tal como demuestran las autoras, laminiproteínaOmomyces capaz de penetrar al núcleo celular e inhibir específicamente los genesMyc. El hecho que sea de tamaño más grande, en comparación con los péptidos terapéuticos actuales y los inhibidores de moléculas pequeñas, hace que su actividad sea extremamente específica para su diana y conserve la capacidad de penetrar en el núcleo de las células.

«Los beneficios de inhibirMyceran conocidos, pero faltaba la herramienta precisa. Ahora nosotros hemos demostrado queOmomyc, en la nueva forma deminiproteína, tiene suficiente capacidad para penetrar hasta el núcleo e inhibirMycpara bloquear la progresión del tumor», explica la doctora Marie-EveBeaulieu.

«Nuestra estrategia es completamente diferente a los intentos anteriores para inhibirMyc. LaminiproteínadeOmomyces bastante grande para plegarse adecuadamente y adaptarse a la estructura desordenada deMyc, hecho que confiere una alta especificidad a la inhibición», añadeSoucek.

De este modo,Omomycemerge como el primer inhibidor deMycque impide el crecimiento tumoral de forma segura sin generar efectos adversos severos o irreversibles.

Obstáculos y ventajas

Uno de los grandes obstáculos con que se ha encontradoSouceka lo largo del desarrollo deOmomycha sido la superación del escepticismo que ha imperado en la comunidad científica ante el qué se consideraban retos imposibles de superar. Una a una se han superado las diferentes etapas de desarrollo del medicamento, demostrando su viabilidad y acercándose cada vez más la aplicación a la práctica clínica. Después de demostrar que la inhibición deMyccon el transgén deOmomyctenía un gran potencial antitumoral, el gran reto ha sido demostrar que unaminiproteínatan grande, de 90 aminoácidos, se puede administrar de forma segura in vivo, llega al tumor, penetra en las células y entra dentro del núcleo celular para inhibirMyc. Por eso, este estudio supone un gran adelanto en el desarrollo deOmomyccomo fármaco anti-tumoral.

El estudio también combina la administración deOmomycconpaclitaxel(terapia estándar en el tratamiento del cáncer de pulmón), sin efectos secundarios añadidos ni interacciones farmacológicas, con un bloqueo más elevado del crecimiento tumoral respecto de las dos terapias individuales y prolongando la supervivencia de los ratones. La sinergia deOmomyccon los tratamientos estándares actuales aumenta las posibilidades de su aplicación terapéutica y su desarrollo farmacológico. «Es extraordinario, estamos muy ilusionados», explicaSoucek, y añade que el nuevo fármaco «es completamente seguro para tratamientos a largo plazo y se puede combinar con otros fármacos porque no añade ninguna toxicidad a los otros fármacos; esto permite combinarlo con fármacos estándares que se utilizan ahora, que son bastante tóxicos por los pacientes».

PeroOmomycno se limitaría a las combinaciones con estas terapias. La doctoraSouceky su equipo indican que el fármaco tiene la capacidad de reclutar células del sistema inmunitario en el foco tumoral, hecho que podría contribuir a la actividad antitumoral de esta nueva terapia. Este efecto sobre el sistema inmunitario podría abrir nuevas líneas de investigación combinando este inhibidor deMyccon la inmunoterapia, una estrategia terapéutica nueva que está demostrando un gran potencial en diferentes tumores.

«Después de validar la eficacia de este nuevo fármaco en el tratamiento de tumores de pulmón en modelospreclínics, ahora estamos escalando la producción y la purificación de laminiproteïnaa nivel industrial para el tratamiento de los pacientes reclutados en futuros estudios clínicos», concluye la doctoraBeaulieu. Si no hay ningún contratiempo, está previsto que los estudios clínicos empiecen en 2020.

Este estudio ha sido posible gracias a ayudas como la delWorldwideCancerResearch(WCR/AICR), una beca de consolidación de laEuropeanResearchCouncil(ERC), una becaFISde laInstitutodeSaludCarlos III, la Fundación BBVA y la FundaciónFERO, entre otras.