Un fármaco reactiva el sistema de alarma contra el cáncer en tumores muy agresivos

Investigadores del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) han desarrollado un fármaco que reactiva el sistema de alarma contra el cáncer en algunos pacientes con tumores especialmente agresivos y que presentan altos niveles de la proteína LIF. «Hemos visto que esta proteína se encuentra principalmente en algunos tumores de cerebro, de ovario, de páncreas y de pulmón, aunque otros también la tienen. Esta proteína se correlaciona con tumores muy agresivos y el fármaco nos de un poco más de esperanza para tratar estos tumores en el futuro», afirma el doctor Joan Seoane, responsable del programa de Recerca Translacional del VHIO y que ha dirigido el trabajo, publicado en la revista 'Nature Communications'. El nuevo fármaco está siendo probado en ensayos clínicos con pacientes (fase I).

«Hemos encontrado una proteína como diana terapéutica, LIF, y nuestro fármaco lo que hace es bloquearla», afirma el doctor Seoane, investigador principal del Grupo de Expresión Génica y Cáncer del VHIO. La proteína LIF desactiva la alarma para que no llame al sistema inmunitario contra el tumor. El fármaco que han desarrollado, MSC-1, es un anticuerpo dirigido contra LIF para bloquear esta proteína, reactivar la alarma y promover el reclutamiento del sistema inmunitario contra el tumor. Las dos primeras firmantes del artículo que publica este martes 'Nature Communications' son Mónica Pascual-García y Ester Bonfill-Teixidor.

La proteína LIF no se expresa en todos los tumores y, por su manera de funcionar, se correlaciona con los que son muy agresivos. Los investigadores calculan que la presentan aproximadamente un 50% de los glioblastomas, el tumor del sistema nervioso central más frecuente; un 60% de los cánceres de páncreas; un 15% de los de pulmón y un 30% de los de ovario. Son aproximaciones y estará ahora en las siguientes fases de la investigación cuando se pueda detallar la incidencia de esta proteína.

Pacientes con otros tipos de tumores también la pueden expresar de manera que podrían entrar en los ensayos clínicos. Se trata de un diseño de ensayo innovador denominado 'basket', que consiste en tratamientos con dianas terapéuticas comunes en diferentes tipos de tumores. «En oncología, hemos cambiado un poco el paradigma y ya no es tan importante donde se encuentra el tumor, sino cuál es el mecanismo molecular que se encuentra desregulado», señala el doctor Seoane. Este es el paradigma en que se mueve la medicina de precisión o personalizada.

La metáfora del ladrón que bloquea la alarma

El doctor Seoane plantea una metáfora para que se entienda el mecanismo que su equipo ha descrito al detalle: «Imaginémonos que estamos en casa y entra un ladrón, que es la célula tumoral. Lo primero que hace el ladrón es desconectar la alarma para que no venga la policía. El sistema para desconectarla sería LIF. Lo que hemos descubierto es que si con el fármaco sacamos este desbloqueo, la alarma empieza a sonar y llama a las células T, que serían la policía».

«Lo que estamos haciendo es que tumores que no alertan el sistema inmunitario y por lo tanto pueden crecer, lo acaben llamando», remacha el director de Recerca Translacional del VHIO. Los investigadores quieren que se entienda muy bien este mecanismo y con la voluntad de divulgarlo al máximo, incluso han creado un cómic que ilustra la metáfora del ladrón-célula tumoral y el bloqueo de la alarma-proteína LIF.

El cáncer «secuestra» un mecanismo crucial en la formación del embrión

Todavía sobre el funcionamiento de LIF, el doctor Seoane puntualiza que el cáncer no inventa una función extraña, sino que «secuestra un mecanismo que ha sido diseñado para la evolución de los mamíferos durante millones de años», ya que la proteína LIF es crucial en la embriogénesis, es decir, en la formación del embrión.

«Para nacer los mamíferos necesitamos que un ser vivo se integre en otro ser vivo. El embrión, que tiene antígenos del padre, se tiene que integrar en el útero. ¿Cómo es que el sistema inmunitario de la madre no lo rechaza cuando reconoce los antígenos del padre? La proteína LIF genera una inmunosupresión [supresión de la respuesta inmunitaria] local y protege el embrión del sistema inmunitario de la madre», señala. LIF también induce la proliferación de células madre embrionarias para que el desarrollo siga sus pasos.

Acción dual

De la misma manera que en el embrión, LIF tiene una acción dual en el cáncer. Aparte de desactivar el sistema de alarma, LIF promueve la proliferación de células madre tumorales.

El nuevo fármaco, además de reactivar la alarma del sistema inmunitario, elimina las células madre tumorales y de esta manera se podría prevenir la metástasis y las recaídas. «Los tumores se apropian del doble mecanismo y segregan niveles aberrantes de LIF para protegerse de la respuesta inmunológica», concluye el doctor Seoane.

Esperanza y prudencia

El descubrimiento puede llegar a ser «muy importante» para tratar algunos cánceres, pero los investigadores son prudentes y advierten que «todavía faltan algunos años» para que el fármaco llegue de forma generalizada a los pacientes que se puedan beneficiar. Sin embargo, este nuevo fármaco abre una puerta de esperanza que hace ser optimistas a los investigadores, convencidos de que «vamos por el buen camino».

De momento, la potencialidad de LIF como diana terapéutica ha superado con éxito todas las fases preclínicas con modelos animales y los investigadores han demostrado que el fármaco desarrollado no es tóxico. Ya está en marcha el primer ensayo clínico fase I y hay pacientes que se están tratando con inhibidores de LIF en el VHIO, en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), en Nueva York, y el Princess Margaret, en Toronto, dos de los centros de referencia a nivel mundial.

Otro de los pasos que están investigando es la combinación del inhibidor de LIF con otros fármacos para promover la regresión del tumor y la memoria inmunológica. La combinación de fármacos suele ser más efectiva que la monoterapia y puede generar una respuesta antitumoral muy potente. La memoria inmunológica es cuando el sistema inmunitario recuerda el tumor y lo reconoce si intenta reactivarse.

Medicina translacional

El doctor Seoane se muestra muy orgulloso del equipo que ha trabajado en el artículo, precedido por una década de investigaciones. El equipo liderado por Seoane ha conseguido pasar de un descubrimiento científico al ensayo clínico, del laboratorio al paciente. Es la llamada investigación o medicina translacional. «Lo que queremos es trasladar el conocimiento científico el más rápido posible al paciente», señala a este investigador, que destaca que es una de las primeras veces que un fármaco se ha desarrollado en Barcelona. La encargada ha sido Mosaico Biomedicals, una spin-off del VHIO.

También valora que sea un equipo multicéntrico, con investigadores del Hospital Clínico que se han sumado, y multidisciplinar, con científicos y especialistas médicos como oncólogos, cirujanos y patólogos, y agradece la colaboración de los pacientes. El trabajo ha sido financiado principalmente por el European Research Council; la Asociación Española contra el Cáncer (AECC); la fundación FERO y el programa CAIMI de la Fundación BBVA.