Ensayo con moléculas para frenar las reacciones inmunitarias adversas en pacientes graves de covid-19
Los investigadores del IBMB prueban en tiempo real fármacos ya conocidos para inhibir las 'tormentas de citoquinas'
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«Nuestra hipótesis es que si inhibimos el inflamosoma, impediremos la activación de toda la cascada de reacciones inflamatorias, incluida la tormenta de citoquinas, inducidas por el virus», explica Thomson. «Estamos utilizando nuestra plataforma para identificar fármacos que puedan impedir la formación y activación del inflamasoma. Una vez identificados, estos fármacos se están ensayando en cultivos celulares con macrófagos, con la finalidad de demostrar que no solamente inhiben la formación del inflamasoma, sino también la liberación de citoquines pro-inflamatorias por macrófagos», añade.
«Ya hemos encontrado varios fármacos y compuestos naturales que pueden frenar este proceso y esperamos corroborar pronto nuestros resultados preliminares», relata Thomson. Ahora se están experimentando estos posibles inhibidores en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC, donde disponen de laboratorios con nivel 3 de seguridad biológica (BSL3, por su acrónimo en inglés), en los cuales se puede experimentar con el virus activo.
Además de poder visualizar directamente la respuesta celular pro-inflamatoria en la infección por SARS-CoV-2 y su inhibición por fármacos, el proyecto cuenta con la ventaja de que todas las moléculas que están probando son fármacos y compuestos previamente conocidos, que ya superaron a su día los ensayos de toxicidad, ya que se utilizan para otras indicaciones clínicas. Eso agilizaría los procedimientos necesarios para proponer, en su momento, el uso en pacientes con covid-19.
La plataforma celular creada por el equipo de Thomson está basada en células epiteliales, por ejemplo, de pulmón y células intestinales, modificadas genéticamente con balizas fluorescentes que permiten detectar mediante microscopia la formación del inflamasoma cuando las células son infectadas por el SARS-CoV-2. «El inflamosoma es una estructura física de la célula», explica a este investigador, «que se acopla en respuesta a señales de daño o peligro». Está integrado por varias proteínas y forma parte de la respuesta de la inmunidad innata, la primera línea de defensa del organismo enfrente de agentes patógenos.
Con la plataforma celular, se puede visualizar en tiempo real si diferentes fármacos impiden la formación del inflamasoma en las células infectadas por el virus: si el acoplamiento del inflamasoma -visible por fluorescencia- se inhibe, es que el fármaco es efectivo sobre la respuesta pro-inflamatoria. Conseguir la inhibición del inflamasoma podría ser clave para frenar la reacción exacerbada del sistema inmunitario, que puede acabar atacando en el propio organismo.
La formación del inflamosoma conduce en la tormenta de citoquines. Una vez formado, el inflamosoma atrae y activa la caspasa-1, una enzima que activa a su vez las citoquines inflamatorias interleuquina 1β (IL-1β), en macrófagos, e interleuquina-18 (IL-18), en células epiteliales. Al mismo tiempo, la caspasa-1 activa otra proteína, denominada gasdermina-D, que se rompe y se inserta en la membrana celular, donde forma poro a través a de los cuales se pierde potasio, de manera que la célula finalmente se rompe y muere. Este proceso se conoce como piroptosi.
La ruptura de células epiteliales por piroptosi, causada por la activación del inflamasoma a causa de la infección por SARS-CoV-2, libera IL-18 en el medio extracelular. Esta citoquina, al igual que IL-1β, cuando se une a sus respectivos receptores en macrófagos, hace que estos últimos produzcan y secreten múltiples citoquines pro-inflamatorias, como IL-6, IL-2, IL-8 o TNF-α. Esta excesiva y rápida liberación de citoquines constituye la llamada tormenta de citoquines, que se observa en covid-19 grave y en otras condiciones, principalmente como efecto adverso de inmunoterapias celulares anti-neoplàsiques. Diversas de estas citoquines atraen otras células inmunes, como los neutrófilos, que pueden causar significativos daños en los tejidos en los cuales se acumulan.