Descubren porque los cánceres colorrectales resisten a la acción de los fármacos

Los investigadores han estudiado las mucinas, que son proteínas pesadas y recubiertas de azúcar que son segregadas por células especializadas del revestimiento de los ojos, la nariz, las vías respiratorias y el trato digestivo, incluido el colon. Demedia, el ser humano segrega hasta un litro de mucinas al día. Las mucinas tienen propiedades gelificantes que se mezclan con otras materias biológicas para formar la mucosa, un líquido espeso que actúa como lubrificante, el cual evita que los tejidos se deshidraten y también forma una barrera para proteger las células de los patógenos y otros factores externos.

El cáncer colorrectal se produce cuando se desarrollan tumores en el colon o en el recto. Los adenocarcinomas son el tipo más frecuente de cáncer colorrectal y suelen crecer a partir de las células que forman el revestimiento mucoso del tejido.

Los investigadores han estudiado si la sobreexpresión de mucinas podría crear una barrera para que los fármacos no lleguen a las células tumorales. Los experimentos con fluorouracilo e irinotecan, dos fármacos que se administran en combinación como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal, han revelado que las células cancerosas responden al tratamiento segregante cantidades abundantes de mucina.

«Entre el 15 y el 20% de los cánceres colorrectales están relacionados con la sobreproducción de mucina. En algunos de estos casos, eso es un problema porque impedirá que los medicamentos lleguen a su objetivo. Lo que nos ha sorprendido es que la misma quimioterapia activa la secreción de mucina, lo cual puede atrapar a los pacientes en un círculo vicioso que requiere dosis cada vez más altas. Eso puede detenerse si la quimioterapia se combina con tratamientos que inhiben la secreción de mucina», afirma Vivek Malhotra, profesor de investigación en el ICREA, coordinador del Programa de Biología Celular y del Desarrollo del Centro de Regulación Genómica (CRG) y autor del estudio.

Los investigadores han estudiado diferentes maneras de bloquear la secreción de mucina para que las células tumorales sean más sensibles a los fármacos. En primer lugar, intentaron manipular genéticamente los niveles de la proteína KChIP3, que, según había demostrado anteriormente el grupo de investigación del doctor Malhotra, regula la secreción de mucina. Descubrieron que las células de cáncer colorrectal que carecían de KChIP3 eran cuatro veces más resistentes a los fármacos que las células con niveles normales de KChIP3. En cambio, las células con niveles de KChIP3 superiores a los normales eran diez veces más sensibles a los fármacos quimioterápicos.

El doctor Lluís Espinosa, coordinador del grupo de investigación Mecanismos moleculares del cáncer y de las células madre en el Instituto Hospital del Mar d'Investigacions Médicas (IMIM), investigador del CIBERONC y coautor del estudio, destaca que «el inconveniente de utilizar KChIP3 como diana terapéutica es que requiere el uso de la terapia génica, una tecnología que todavía está en fase de desarrollo y que además es mucho cara de utilizar».

Después, los autores evaluaron el potencial de KChIP3 como biomarcador para el pronóstico del cáncer colorrectal. Mediante el estudio de conjuntos de datos disponibles públicamente que seguían la evolución de pacientes con cáncer colorrectal, descubrieron que los niveles elevados de KChIP3 indicaban un periodo más largo de supervivencia libre de enfermedad, es decir, el periodo de tiempo después de finalizar el tratamiento primario de un cáncer en el que el paciente sobrevive sin ningún signo ni síntoma de este cáncer.

El doctor Espinosa señala que hay que seguir trabajando para desarrollar el potencial de KChIP3 como biomarcador pronóstico: «Uno de los obstáculos principales para buscar KChIP3 en entornos clínicos es que no disponemos de los anticuerpos necesarios para medir los niveles. Para incluir este biomarcador en la práctica rutinaria se necesita investigar más para desarrollar maneras de medirlo en primera instancia».

Los investigadores han estudiado otros métodos para bloquear la secreción de mucina sin recurrir a la manipulación genética, como el uso de inhibidores químicos. Un trabajo anterior del grupo de investigación de Malhotra había demostrado que los inhibidores que bloquean la función de los canales de sodio y calcio, conocidos como bloqueantes NCX, también inhiben la secreción de mucinas.

Los investigadores escogieron para sus experimentos a un bloqueante NCX conocido como SN-6, que se ha estudiado previamente por su potencial en el tratamiento de las arritmias cardiacas. Probaron el SN-6 en organoides derivados de pacientes y descubrieron que hacía que las células del cáncer colorrectal fueran 40 veces más sensibles a los fármacos quimioterápicos.

Según el doctor Gerard Cantero, que desarrolló este trabajo en el CRG y ahora es investigador principal en el Vall d'Hebrón Instituto de Investigación (VHIR), los resultados ponen de manifiesto una posible nueva estrategia de tratamiento. «Descubrimos que el SN-6 inhibe específicamente la secreción de las mucinas provocadas por la quimioterapia. Hacen falta ensayos clínicos para confirmar nuestros hallazgos, pero la combinación del SN-6 con quimioterapia es de gran interés para superar los efectos secundarios de la quimioterapia», expone.

Aunque este estudio trató el problema de las células de cáncer colorrectal, el enfoque podría beneficiar a los pacientes con carcinomas mucinosos o adenocarcinomas en general. «La mucina se produce en muchas partes del cuerpo, no sólo en el trato digestivo. Nuevos estudios tendrían que explorar si los inhibidores pueden influir en el tratamiento de otros tipos de cánceres resistentes a la quimioterapia que afectan a una capa mucosa», concluye el doctor Cantero.

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad de España y el Instituto de Salud Carlos III. Los organoides derivados de pacientes han sido proporcionados por el MARBiobanc.