Detectan una molécula que hace que las células tumorales durmientes resistan a la quimioterapia en el cáncer colorrectal

Investigadores del Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO) han identificar un factor clave que hace que las células tumorales durmientes desarrollen resistencia a los tratamientos de quimioterapia en el cáncer colorrectal. Se trata de la molécula DPPA. La investigaciónparte de la base que a menudo estas células son capaces de ralentizar su ciclo, de manera que evitan la acción de las terapias. No sólo adquieren esta resistencia sin necesidad de mutaciones genéticas, sino que pueden recuperar la velocidad de proliferación una vez acabado el tratamiento. El trabajo abre la puerta a emplear esta molécula como biomarcador y revela nuevas dianas terapéuticas para evitar las recaídas. Los resultados se han publicado en 'Cell Reportes'.

La investigaciónes el resultado de los trabajos de tesis de las investigadoras Estefania Cuesta y Cándida Salvans en el Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO. Se ha centrado en estudiar la sobreexpresión de DPPA3 en muestras de tumores primarios y metástasis de pacientes con cáncer colorrectal. El trabajo ha concluido que los pacientes con niveles altos de esta molécula recaen más a menudo que los que no. «Se trata de un factor capaz de predecir la recaída no por|para mutaciones genéticas sino por plasticidad celular», han asegurado las investigadoras.

Además, han indicado que los enfermos con altos niveles de DPPA3 en el tumor primario dejaron de expresarlo en la metástasis. «Eso sugiere que el DPPA3 se desactiva en algún momento durante la progresión de la enfermedad para permitir en las células metastáticas que han resistido a la quimioterapia volver a proliferar», han sugerido.

A partir de estas evidencias, Costa y Salvans plantearon dos posibles estrategias para controlar las recaídas. Por una parte, calcularon que si durante el tratamiento con quimioterapia se bloquea este factor y se evita que las células adopten el estado durmiente, estas pueden seguir siendo sensibles a la quimioterapia. La otra estrategia se basa al mantener la sobreexpresión de DPPA3 una vez acabado el tratamiento por evitar que recuperen el ciclo de proliferación y se mantengan latentes, evitando la recaída.

Después de comprobar que actualmente no es viable diseñar un fármaco que se una e inhiba el factor DPPA3, las investigadoras decidieron estudiar las vulnerabilidades de las células que expresan este factor para intentar bloquearlo de forma indirecta.

Círculo vicioso entre células durmientes e hipoxia

En este contexto, el Grupo de Células Madre y Cáncer diseñó dos modelos celulares que pueden replicar las condiciones de los tumores de los pacientes que expresan altos niveles DPPA3 y resisten a la quimioterapia. «Gracias a estos modelos hemos descubierto un círculo vicioso en qué niveles elevados de la proteína HIF1 (regulador de la hipoxia) mantienen niveles elevados de DPPA3 y viceversa, haciendo que las células tumorales continúen dormidas y adquieran resistencia a la quimioterapia», ha descrito a Cándida Salvans.

Todo, ha permitido identificar el factor DPPA3 como biomarcador que predice quimioresistència y recaída de los pacientes y HIF1 como potencial diana terapéutica para desactivar el estado de latencia de las células y hacerlas sensibles a la quimioterapia.

Dado que actualmente los inhibidores de HIF1 son todavía muy tóxicos, el siguiente paso del equipo de investigadores después de descubrir este mecanismo es «utilizar estos modelos celulares para descubrir otras maneras de romper este círculo vicioso entre DPPA3 y HIF1 que permitan sensibilizar estas células a la quimioterapia».

La jefa del Grupo de Células Madre y Cáncer del VHIO, el doctor Hector G. Palmer, ha explicado que están trabajando para hacer estudios preclínicos mediante ratones avatares para evaluar la eficacia terapéutica de combinar el bloqueo del eje DPPA3-HIF1 con la quimioterapia en réplicas de tumores de pacientes con altos niveles de DPPA3.