Un 15% de los casos graves de covid se explican por factores genéticos o por anticuerpos

Hay personas que tienen síntomas leves de la covid-19 y otros que sufren la enfermedad de forma grave; algunas de ellas son jóvenes sin ninguna patología previa. ¿Por qué esta diferencia? Dos estudios internacionales con participación de centros catalanes, publicados en la revista 'Science', aportan luz a uno de los grandes interrogantes del coronavirus. Los dos trabajos convergen en el mismo lugar: alteraciones en la vía del interferón -la cadena de proteínas delante de un virus, es decir, la primera barrera- pueden explicar el 15% de los casos graves. Según uno de los estudios, en más del 10%, los anticuerpos boicotean el propio sistema inmunitario; el otro trabajo descubre mutaciones genéticas implicadas en más del 3% de los casos severos de personas jóvenes.

El consorcio internacional COVID Human Genetic Effort, liderado por la Universidad de Rockefeller de Nova York y el INSERM francés, publica este jueves en la prestigiosa revista 'Science' dos estudios que podrían tener implicaciones directas en la prevención y el tratamiento de la covid-19. Por eso, sin embargo, hacen falta una pizca más de tiempo, más investigación y ensayos clínicos. De momento, aportan un conocimiento primordial para identificar personas con más riesgo de sufrir la enfermedad de forma grave, en una pandemia en que la evidencia científica se tiene que construir.

El consorcio reúne centros de todo el mundo y los estudios son fruto de la colaboración entre centenares de hospitales que estuvieron recogiendo muestras en los momentos más difíciles de la primera oleada de la pandemia y de investigadores que han secuenciado y analizado los datos. Entre estos, el Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) y el Hospital Universitari de Bellvitge; el Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR) y el Hospital Universitari Vall d'Hebron; el Campus Can Ruti, con el Hospital Germans Trias i Pujol y IrsiCaixa; el Hospital Universitari MútuaTerrassa y la Fundació Docència y Recerca MútuaTerrassa y el Centre Nacional de Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG).

También forman parte del consorcio la Institución Catalana de Investigación y Estudios Adelantados (ICREA); el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona-CSIC; el Hospital del Mar y la Universidad de Vic. Del estado español, ha tenido un papel muy destacado el Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, que de hecho forma parte del comité director del consorcio. Los investigadores participantes recalcan que este consorcio es un gran ejemplo de lo que es capaz el trabajo en red con un objetivo común, diseñar tratamientos más dirigidos y más eficaces delante de la covid-19.

Los dos estudios identifican alteraciones del interferón como marcadores que pueden predecir la severidad de la covid-19. Deficiencias en su funcionamiento que impiden una respuesta adecuada contra el virus, sean genéticas o inmunológicas, estarían detrás de al menos un 15% de los casos graves. «Los dos estudios han acabado convergiendo en el mismo resultado, que la vía del interferón es de primordial importancia para parar el virus. Por eso es una hipótesis muy robusta», señala la doctora Aurora Pujol, genetista y profesora ICREA en el IDIBELL.

Mutaciones genéticas en personas jóvenes

Uno de los estudios aporta conocimiento a una de las incógnitas que atormentan del coronavirus: por qué algunas personas de menos de 50 años sin patologías previas desarrollan una covid-19 grave -aunque no es el más frecuente. El consorcio ha analizado el genoma de 659 pacientes con una clínica grave y ha detectado alteraciones en ocho nada importantes en la respuesta inmunitaria contra el virus en más del 3%, mientras que un grupo similar de pacientes asintomáticos o leves no tenían estas variantes. Un mensaje importante es que nadie queda libre de acabar en el UCI. Uno puede tener 25 años y está completamente sano y desarrollar una covid-19 grave si tiene unas variantes desfavorables en nada de esta vía», advierte a la doctora Pujol.

Conocer la importancia de estas alteraciones en la evolución de la enfermedad se puede convertir en una herramienta terapéutica y preventiva importante para identificar la población en riesgo de desarrollar una neumonía severa y facilitar en el futuro el cribado de pacientes que requieren una atención especial. «Ahora que conocemos una de las causas moleculares de por qué algunas personas jóvenes desarrollan formas graves de la enfermedad podemos afinar las opciones terapéuticas», recalca la genetista del IDIBELL.

Autoanticuerpos contra el sistema inmunitario, sobre todo en los hombres

Los resultados genéticos se complementan con los de un segundo estudio, que describe una respuesta autoinmunitaria contra los interferones. Los investigadores examinaron a 987 pacientes con neumonía grave por covid-19 y encontraron que más del 10% tenían anticuerpos propios contra los interferones al inicio de la infección.

De los 101 pacientes con estos anticuerpos, 95 eran hombres. «Este sesgo sugiere la presencia de algún factor genético, que podría estar localizado en el cromosoma X y que de alguna manera favorece la aparición de este fenómeno autoinmunitario de forma más prevalente en hombres», apunta el doctor Roger Colobran, investigador del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del VHIR.

Casi la mitad de los pacientes con estos anticuerpos tenían más de 65 años, mientras que su presencia disminuía a un 38% en los menores de 65 años. Por lo tanto, parece que la frecuencia de estos anticuerpos aumenta con la edad. Así, la respuesta autoinmunitaria contra los interferones podría explicar la mayor vulnerabilidad de los hombres y de las personas mayores de 65 años a sufrir una covid-19 grave.

«Lo que despertó nuestra curiosidad fueron tres pacientes con infección por SARS-CoV-2 que desarrollaron una neumonía grave y que, por una enfermedad previa, sabíamos que tenían anticuerpos que comprometían su sistema inmunitario», explica David Dalmau, investigador del Hospital Universitario MútuaTerrassa. «Pensamos: ¿puede ser que no se trate de casos aislados y que esta situación sea la desencadenante de la sintomatología grave en más personas? Y es por eso que empezamos a analizar si más pacientes tenían estos autoanticuerpos», añade Javier Martinez-Picado, investigador ICREA en IrsiCaixa.

Los investigadores compararon los resultados con los datos de 663 personas asintomáticas y ninguno presentaba estos autoanticuerpos; también con las de 1.227 personas sanas y sólo 4 los tenían. «Eso refuerza la idea de que estos autoanticuerpos tienen un papel como a causa de estas formas graves de la enfermedad y que no son una consecuencia», afirma la doctora Andrea Martín, investigadora del Grupo de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del VHIR.

Medicina de precisión en pandemia

El estudio de los casos atípicos, ya sean de personas de edad adelantada que son asintomáticas o incluso que no se infectan a pesar de estar expuestas al virus o de pacientes jóvenes sanos que desarrollan una enfermedad mucho grave, busca posibles causas moleculares y biomarcadores genéticos que den pistas para entender la respuesta inmunitaria y el pronóstico de cada paciente para poder aplicar tratamientos más dirigidos.

Aunque algunas posibilidades no son fáciles en una medicina de emergencia como es la de la covid-19, sí que, por ejemplo, se podría aplicar en la práctica clínica la detección mediante tests si una persona tiene anticuerpos contra los interferones. «Si se confirma este hallazgo, se abren puertas al tratamiento de las formas graves de covid-19 como la plasmaferesis [recambio del plasma], la utilización de otros tipos de interferones o la eliminación farmacológica de las células plasmáticas,» destaca al doctor Pere Soler-Palacín, jefe del Grupo de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del VHIR.

Para la doctora Pujol, que estudia enfermedades genéticas del cerebro al IDIBELL -ante la emergencia sanitaria de la covid-19, su grupo adaptó los algoritmos de análisis que utilizan normalmente para estudiar la respuesta inmunitaria en el nuevo virus-, la medicina genómica es la «última revolución biomédica» con un «amplio abanico de posibilidades», también en las pandemias.