Identifican un nuevo mecanismo clave en los procesos inflamatorios del tejido adiposo de personas obesas

Investigadores del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), del Institut d'Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV) y del Hospital Joan XXIII han identificado un nuevo mecanismo del proceso inflamatorio en personas con obesidad o diabetes. Se trata del papel del sucinato, un metabolito que participa en la regulación de la energía de las células que también puede regular la inflamación del tejido adiposo. El hallazgo abre nuevas posibilidades terapéuticas para enfermedades inflamatorias y del sistema inmune. El trabajo, liderado por Joan Vendrell y Sònia Fernández-Veledo, se ha publicado en la prestigiosa revista Nature Immunology.

El estudio detalla que el sucinato, un metabolito con funciones energéticas en la mitocondria, es también capaz de actuar fuera de la célula, como si fuera una hormona, a través de un receptor, y modificar el metabolismo energético. Estudios anteriores atribuyen al sucinato un papel estimulador de los procesos inflamatorios y de activación del sistema inmune y se había demostrado que los pacientes con obesidad y diabetes, en los cuales hay una inflación crónica de bajo grado, presentan niveles en sangre de sucinato elevados.

Con la investigación de la función del sucinato y su receptor -SUCNR1- en los macrófagos, un tipo celular específico fundamental en la aparición de las alteraciones del tejido adiposo de los pacientes con obesidad y diabetes, se ha visto que actúa de forma dual en las células del sistema inmune. Por una parte favorece los procesos inflamatorios en los macrófagos de tipo M1, pero también facilita «un ambiente antiinflamatorio y reparador», para desactivar los procesos inflamatorios en los macrófagos de tipo M2.

Los macrófagos (M1 y M2) son esenciales para un correcto funcionamiento del sistema inmune, ya que la inflamación es una respuesta de defensa del organismo, pero cuando esta persiste es perjudicial. En el tejido adiposo de los pacientes obesos hay un predominio del proceso inflamatorio, asociado a un aumento de los macrófagos tipos M1. Si se perpetúa en el tiempo, se produce «inflamación crónica de bajo grado», la cual está detrás de muchas de las complicaciones asociadas a la obesidad, como una alta mortalidad cardiovascular o la aparición de diabetes.

El último estudio del IISPV y el CIBERDEM, identifica por primera vez en el succinat y su receptor SUCNR1 como actores fundamentales en la resolución de la inflamación. Los investigadores han generado, en un ratón, macrófagos sin el receptor de succinat SUCNR1 que ha provocado un grado más alto de inflamación en su tejido adiposo, peor tolerancia en la glucosa y más resistencia en la insulina, las condiciones esenciales para el desarrollo de diabetes. Además, estos ratones son más susceptibles de desarrollar obesidad en respuesta a una dieta grasienta.

Los estudios con pacientes han corroborado las observaciones encontradas en el modelo animal. Así, cuando los macrófagos son expuestos a succinat, los procesos inflamatorios disminuyen en los sujetos sanos, pero no en pacientes obesos. Eso indica que en la obesidad hay un déficit de respuesta por este tipo de células que impide que se resuelva adecuadamente la inflamación de su tejido adiposo.

Los pacientes obesos tienen niveles más elevados de sucinato en sangre y, por lo tanto, presentan más resistencia, como pasa con otras hormonas como la insulina. Su tejido adiposo se vuelve insensible a los efectos del metabolito aunque se encuentre a niveles elevado. Recuperar la función fisiológica del SUCNR1 representa una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la obesidad y sus enfermedades asociadas. Supone «un cambio de paradigma» porque se identifica el succinat como un metabolito clave en la resolución de la inflamación.

El hallazgo se puede hacer extensible a enfermedades inflamatorias y del sistema inmune y se seguirá investigando para estudiar la fisiología del eje sucinato-SUCNR1 y sus implicaciones en patologías metabólicas.